סל התרופות 2022 02.11.2021

Upadacitinib (Rinvoq): מעכב JAK1 - טיפול חדש בדרמטיטיס אטופית

ד"ר יעל לשם ופרופ' אמיליה חודק, מערך העור, המרכז רפואי רבין; הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

דרמטיטיס אטופית היא מחלת עור דלקתית כרונית שכיחה, הפוגעת בעולם המערבי בעד 20% מהילדים ו-7% מהמבוגרים. בישראל נצפתה שכיחות כוללת (2,1) למחלה פתופיזיולוגיה מורכבת של 7.2%-3.4% הכוללת נטייה גנטית, השפעות סביבתיות ודיסרגולציה אימונית המובילה לשפעול של ציר Th2 אך לעתים גם של Th1, Th22 ו-Th17.

דרמטיטיס אטופית מתבטאת בפריחה אקזמטוטית המלווה בגרד עז ובלתי נסבל. החולים סובלים מהפרעה בשינה, בתפקוד בלימודים ובעבודה, ביחסים בין-אישיים ומסטיגמה חברתית משנית למחלה הנוטה לערב אזורים נראים לעין. ככל שהמחלה משמעותית יותר, כך הירידה באיכות החיים משמעותית אף היא. בנוסף, מטופלים עם דרמטיטיס אטופית סובלים מתחלואה נלווית רחבה, הכוללת אסטמה, נזלת ודמעת אלרגית, רגישות למזון, דיכאון וחרדה, זיהומים ומחלות נוספות. גם כאן, האסוציאציה משמעותית יותר ככל שחומרת המחלה עולה.

מדדים לקביעת חומרת המחלה

מאחר שדרמטיטיס אטופית פוגעת באספקטים רבים של החיים, אין מדד יחיד המאגד בתוכו את חומרת המחלה ומקובל להשתמש במקבץ מדדים אשר יחדיו נותנים תמונה מקיפה של מצב המטופל. נתמקד בשני מדדים המשמשים כתוצאים העיקריים ברוב המחקרים:

  • IGAי(Assessment Global Investigator) - מדד גלובלי לחומרה; 0-4.
  • EASIי(Index Severity and Area Eczema) – מדד למפושטות ועוצמת הפריחה; 0-72.

לפי דרישת ה-FDA, נבדק במחקרים אחוז המטופלים המגיעים ל-1/0 IGA - לעור נקי/ כמעט נקי. מובן שזהו היעד האופטימלי לטיפול, אך יש מטופלים שלא מגיעים ליעד זה ועדיין חווים שיפור משמעותי. לכן, נבדקים גם תוצאים פחות מוחלטים, כדוגמת EASI75: אחוז המטופלים שהשתפרו ב-75% מה-EASI שלהם בכניסה למחקר.

ארסנל הטיפולים הקיים לאטופיק דרמטיטיס

הטיפול המקובל באטופיק דרמטיטיס קלה עד בינונית מתמקד בתרופות מקומיות אנטי דלקתיות, כדוגמה משחות סטרואידליות ומעכבי קלצינוירין. במחלה בדרגת חומרה בינונית עד חמורה (4/IGA3) לעתים נדרש להתקדם לטיפול בפוטותרפיה ובתרופות סיסטמיות. עד לשנים האחרונות, התרופות המקובלות כללו תכשירים אימונומודולטוריים/ אימונוסופרסיבים "קלאסיים״:
מטותרקסט, אימורן, סלספט וציקלוספורין (רק ציקלוספורין מותווה לדרמטיטיס אטופית בישראל והשאר label off). תרופות אלו אמנם נותנות מענה לחלק מהמטופלים, אך השימוש בהן מוגבל בשל (3) תופעות לוואי או יעילות נמוכה.

בשנים האחרונות הצטרפה לארסנל הטיפולי תרופה ביולוגית הנקראת דופיקסנט (Dupilumab),  נוגדן מונוקלונאלי כנגד IL13/IL4 הקיים בסל
הבריאות כקו טיפול סיסטמי שני לדרמטיטיס אטופית בינונית עד חמורה מגיל 12 ומעלה. התרופה מתייחדת ביעילות טובה. כ-40%-50% מהמטופלים מגיעים ל-1/IGA0 תחת דופיקסנט וכ-60%-70% ל-EASI75. על אף התגובה היפה, ניתן לראות שעדיין כ-30% מהמטופלים לא מגיבים או מגיבים חלקית בלבד לדופיקסנט.

דופיקסנט ניתנת בזריקה תת עורית, המגבילה מטופלים שחוששים מזריקות או שמפתחים תופעות לוואי מקומיות משמעותיות להזרקה. ככלל, פרופיל הבטיחות הינו טוב במיוחד. תופעת הלוואי השכיחה ביותר הינה יובש עיני, המגיע בחלק קטן מהמטופלים לכדי דלקות עיניים קשות (4) שעלולות להוביל להפסקת טיפול.

מכל הכתוב לעיל עולה כי למרות השיפור הניכר בטיפול בדרמטיטיס אטופית בינונית עד קשה, יש עדיין מטופלים שלא זוכים לקבל מענה הולם.

תמונה 2 .ל-Rinvoq זמן תגובה מהיר ביותר, במיוחד בהקלה על הגרד. אחוז המטופלים שהגיעו לשיפור בלפחות 4 נקודות מהבסיס במדד הגרד הגרוע ביותר (worst NRS WP - scale rating numerical pruritus) במהלך 16 שבועות באוכלוסיית treat to intentionי(6)

UPADACITINIB) RINVOQ)

משפחת אנזימי Kinase Janusי(JAK) כוללת באדם את JAK3, JAK2, JAK1 ו-tyrosine 2 kinaseי(TYK2). אנזימים אלה משופעלים על ידי ציטוקינים שונים, מתווכים סיגנל תוך־תאי דרך חלבוני STAT, ואחראים בין השאר על ייצור ציטוקינים פרו־דלקתיים ופקטורי גדילה (5) JAK1 בעל תפקיד חשוב בנתיב הדלקתי בדרמטיטיס אטופית, מאחר שציטוקינים רבים המניעים את הדלקת והגרד במחלה תלויים באותות downstream ממנו. אלה כוללים את הציטוקינים המרכזיים בציר TH2י(IL31, IL13, IL4) אך גם ציטוקינים מצירים אימוניים אחרים כגון 22-IL. לכן, חסימת האנזים JAK1 והסיגנל התוך תאי המתווך דרכו מהווה גישה טיפולית מבטיחה.

Rinvoq היא תרופה במתן פומי חד יומי אשר מעכבת באופן הפיך את JAK1 בפוטנטיות יתרה ביחס לעיכוב של JAK2 ,JAK3 או TYK2.יRinvoq לכן נחשבת כ״סלקטיבית״ ל־JAK1. כיום התרופה מאושרת לשימוש בארץ בדרמטיטיס אטופית (AD), בדלקת מפרקים ראומטית (RA) ופסוריאטית (PsA) וב־axial spondyloarthropathyי(AS) ונחקרת במחלות אימוניות אחרות, כדוגמת מחלות מעי דלקתיות.

מחקרים קליניים

מחקרי פאזה 3 אקראיים וכפולי סמיות גדולים (מעל 2,500 משתתפים) מדגימים פרופיל יעילות ובטיחות טובים של Rinvoq מול פלצבו בדרמטיטיס אטופית בדרגת חומרה בינונית עד קשה, במטופלים מגילאי 12 ומעלה. התרופה נבדקה בשני מינונים – 15 או 30 מ״ג ליום, במשך 16 שבועות. כמה מהמחקרים היו מחקרי מונותרפיה (כלומר נאסר שימוש בתרופות אנטי דלקתיות מקומיות במקביל; UP Measureי(6) ואחרים אפשרו שימוש בתרופות אלו (7) לפי הצורך, כמו בחיים האמיתיים (UP AD).

לאחרונה פורסמו גם תוצאות שבוע 52 של מחקר UP AD, כאשר המטופלים שהיו על פלצבו בשבוע 16 עברו רנדומיזציה מחדש לאחד משני מינוני Rinvoq. המחקרים הדגימו תוצאות דומות ועמדו בכל ה־secondary main and primary endpoints שלהם. תמונה 1 מציגה את תוצאות
ה־endpoints primary-co ממחקרי Measure UP. תוצאות מחקר UP AD היו דומות, פרט לעלייה בתגובת הפלצבו תחת שילוב סטרואידים טופיקלים. בכל המחקרים ניכר אפקט תלוי מינון ברור. לאורך 52 שבועות נצפתה ירידה קלה בתגובה תחת אנליזה מחמירה (responder-non imputation), אך עדיין שיעורי התגובה היו טובים לאורך זמן.

מחקר אקראי וכפול סמיות נוסף (גיל 18) (8) שבו השתתפו 692 חולים, השווה
UP HEADS בין Rinvoq במינון הגבוה יותר (30 מ״ג ליום), לבין דופיקסנט במינון המקובל. המחקר עמד ביעד העיקרי שלו - הדגמת עליונות של Rinvoq על דופיקסנט במדד EASI75י(71% רינבוק לעומת 1.61% דופיקסנט, 006.0 = P בשבוע 16). (תמונה 3).

תופעות לוואי

במחקרים באטופיק דרמטיטיס, נצפו יותר תופעות לוואי בקבוצות ה־Rinvoq לעומת הפלצבו, אך לא נצפה הבדל בשכיחות תופעות הלוואי החמורות בין הקבוצות ולא נצפו מקרי מוות. יותר תופעות לוואי גרמו להפסקת הטיפול בקבוצת הפלצבו (לרוב משנית להתפרצות/ החמרת דרמטיטיס אטופית).

תופעות הלוואי השכיחות ביותר תחת Rinvoq היו אקנה, זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, נזופרינגיטיס וכאב ראש. בנוסף, נצפתה עלייה אסימפטומטית ברמת CPK בדם, ובשכיחות נמוכה יותר נויטרופניה והפרעה בתפקודי כבד. רוב תופעות הלוואי היו תלויות מינון. יש מספר תופעות לוואי בעלות עניין מיוחד שנוטרו באופן הדוק במחקרי Rinvoq, על סמך ניסיון של כעשור עם מעכב ה־JAK-pan הלא סלקטיבי Xeljansי(tofacitinib): זיהומים
משמעותיים ואופורטוניסטים, פרפורציה במערכת העיכול, ממאירויות ופקקת ורידים עמוקים/ תסחיף ריאתי. ב־21.9.1 הוציא ה־FDA התרעת בטיחות (9) על Xeljans בטיפול בארתריטיס ו־colitis ulcerative, המסכמת כי קיים סיכון
מוגבר לבעיות לב משמעותיות כגון התקף לב או שבץ, סרטן, קרישי דם ותמותה. ה־FDA הוסיף התרעה זו למעכבי JAK אחרים המאושרים לארתריטיס, כולל Rinvoq ,על בסיס מנגנון הפעולה הדומה, על אף שתרופות אלו, בשונה מ־ Xeljans ,נחשבות למעכבות סלקטיביות והן טרם נבדקו במחקרי בטיחות גדולים כמו Xeljans.

במחקרים של Rinvoq באטופיק דרמטיטיס לא נראה הבדל בשיעור הזיהומים החמורים ביחס לפלצבו, פחות מ־1% ב־16 שבועות (עם עלייה לכ־5.2% ב־52 שבועות). הרפס זוסטר נחשב ל־ event adverse class של מעכבי ה־JAK, ואכן נצפה בשכיחות של 1%-3% ב־16-24 שבועות (יותר מאשר בפלצבו או בדופיקסנט), שעלתה עד ל־6% ב־52 שבועות. ב־52 שבועות נצפה גם שיעור של זיהומים אופורטוניסטים של עד 5.3% (לא כולל הרפס זוסטר). דווחו עשרה מקרים של ממאירויות, מתוכם 40% skin melanoma non cancers, וללא לימפומות. פרט לשני מקרים במחקר שנמשך 52 שבועות, שאר המקרים קרו בחודשיים הראשונים לטיפול, כך שלא ברור אם ניתן להיחסם לתרופה. נצפה מקרה אחד של אירוע תרומבואמבולי ורידי במטופל על פלצבו, ואחד במטופל על Rinvoq 15 מ״ג ליום. לא נצפו פרפורציות במערכת העיכול. נדרש מעקב ארוך יותר להערכת שכיחות תופעות אלו בהמשך. הנתונים על מטופלים עם דלקת מפרקים ראומטית תחת Rinvoq, אשר ניתן כטיפול זה כבר מספר שנים בארץ ובעולם, מצביעים על פרופיל בטיחותי הדומה למדווח במטופלים עם אטופיק דרמטיטיס.

הניסיון בארץ במסגרת מחקרים קליניים פאזה 3 במתן Rinvoq, הן במינון של 30 מ״ג והן של 15 מ״ג ליום וכטיפול חמלה שניתן לחולים, צפינו בשיפור דרמטי במחלה ובאיכות חיי המטופלים עד הגעה לעור נקי והעדר מוחלט של גרד, גם בחולים שמיצו את כל קווי הטיפול הקודמים.

לסיכום, Rinvoq היא תרופה פומית חדשה מקבוצת מעכבי ה־JAK לדרמטיטיס אטופית בינונית עד חמורה בחולים מבוגרים ומתבגרים מעל גיל 12 .השפעת התרופה (במינון 30 מ״ג ליום) על הגרד מהירה יותר בהשוואה לדופיקסנט, הטיפול הביולוגי היחידי שקיים כיום בסל להתוויה זו, עם יתרון מובהק גם בשיעור היעילות על הפריחה. הפרופיל הבטיחותי הוא טוב מאוד עם מיעוט תופעות לוואי, במגבלות משך המחקרים שעדיין אינו ארוך. התרופה ניתנת במתן חד יומי במינון 15 מ״ג או 30 מ״ג, לשיקול הרופא והמטופל. Rinvoq רשום לדרמטיטיס אטופית בישראל (10).

הכתבה בחסות חברת אבווי ללא מעורבות בתכנים

ספרות: 

1. Shalom G, Babaev M, Kridin K, et al. Healthcare Service Utilization by 116,816 Patients with Atopic Dermatitis in Israel. Acta Derm Venereol. 2019;99(4):370-374. doi:10.2340/00015555-3117

2. Weil C, Sugerman P, Chodick G, et al. Burden of Atopic Dermatitis: Real-World Data From a Large Nationwide Healthcare Provider. In: Vol March 20–24, 2020. American Academy of Dermatology Annual Meeting.

3. Spekhorst LS, Ariëns LFM, van der Schaft J, et al. Two-year drug survival of dupilumab in a large cohort of difficult-to-treat adult atopic dermatitis patients compared to cyclosporine A and methotrexate: Results from the BioDay registry. Allergy. 2020;75(9):2376-2379. doi:10.1111/all.14324

4. Nahum Y, Mimouni M, Livny E, Bahar I, Hodak E, Leshem YA. Dupilumab-induced ocular surface disease (DIOSD) in patients with atopic dermatitis: clinical presentation, risk factors for development and outcomes of treatment with tacrolimus ointment. Br J Ophthalmol. 2020;104(6):776-779. doi:10.1136/bjophthalmol-2019-315010

5. Ferreira S, Guttman-Yassky E, Torres T. Selective JAK1 Inhibitors for the Treatment of Atopic Dermatitis: Focus on Upadacitinib and Abrocitinib. Am J Clin Dermatol. 2020;21(6):783-798. doi:10.1007/s40257-020-00548-6

6. Guttman-Yassky E, Teixeira HD, Simpson EL, et al. Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials. Lancet Lond Engl. 2021;397(10290):2151-2168. doi:10.1016/S0140-6736(21)00588-2

7. Reich K, Teixeira HD, de Bruin-Weller M, et al. Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Lond Engl. 2021;397(10290):2169-2181. doi:10.1016/S0140-6736(21)00589-4

8. Blauvelt A, Teixeira HD, Simpson EL, et al. Efficacy and Safety of Upadacitinib vs Dupilumab in Adults With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. Published online August 4, 2021. doi:10.1001/jamadermatol.2021.3023

9. Research C for DE and. FDA requires warnings about increased risk of serious heart-related events, cancer, blood clots, and death for JAK inhibitors that treat certain chronic inflammatory conditions. FDA. Published online September 1, 2021. Accessed September 6, 2021. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requires-warnings-about-increased-risk-serious-heart-related-events-cancer-blood-clots-and-death

10. 2021 October Information Prescribing 15mg R

נושאים קשורים:  סל התרופות 2022
מאמרים נוספים שיעניינו אותך