מאת פרופ' דני בן אמתי – יחידת עור ילדים – מרכז שניידר

העניין התאורטי בהתפתחות עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה הועלה כבר על ידי Alexander Fleming – ממציא ה Penicillin . כיום, מגדיר ארגון הבריאות העולמי (WHO) את עמידות החיידקים לאנטיביוטיקה, המתפתחת, תוך טיפול אנטיביוטי, עקב לחץ בררני (Selective Pressure), כאחת הבעיות המרכזיות הניצבות בפני עולם הרפואה.

רופאי עור מהווים כ 1% מכלל הרופאים בעולם, אך אחראים, יותר מכל תחום רפואי אחר, לרישום של 5% מכלל המרשמים לטיפול אנטיביוטי. השימוש שעושים רופאי עור בתכשירים אנטיביוטיים, גם במחלות עור דלקתיות-לא זיהומיות כמו אקנה או Rosacea הינו נפוץ. התגובה של אקנה לטיפול אנטיביוטי מקומי או פומי הינה איטית, ולכן שכיח שימוש בתכשירים אלה לתקופות ארוכות, שבועות ואף חודשים.

טיפול אנטיביוטי פומי באקנה תואר לראשונה בשנות ה 50 של המאה הקודמת. 20 שנים לאחר מכן, עדיין לא הייתה קיימת עמידות לאנטיביוטיקה של חיידקי P. acneי(1). החל בשנות ה 80, בעקבות התחלת שימוש בתכשירים אנטיביוטים מקומיים (Erythromycin, Clindamycin), אנו עדים לעליה מתמדת בשכיחות עמידות P. acne לטיפול אנטיביוטי (2). עמידות P. acne נפוצה בעיקר לגבי Erythromycin, Clindamycin (מגיעה עד ל 50%), ונדירה יחסית לגבי תכשירים מקבוצת ה Tetracyclines.

עמידות חיידקי P. acne מבוססת על 3 מוטציות נקודתיות בגן המקודד ל 23S rRNA ומקנות עמידות ל Erythromycinי(3), ומוטציה נקודתית בגן המקודד ל 16S rRNA המקנה עמידות ל Tetracyclineי(4).

נוכחותם של חיידקים עמידים על פני העור מביאה להפחתה ביעילות הטיפולית של Macrolides והן Tetracyclines הניתנים באופן פומי (5), אך מביאה גם לירידה ביעלות הטיפול האנטיביוטי המקומי (6). עמידות חיידקי P. acne לטיפול אנטיביוטי ניתנת להעברה מאדם לאדם, וכתוצאה מכך יותר אנשים, שלא טופלו עד כה אנטיביוטית, הופכים לעמידים לטיפול אנטיביוטי (7). עמידות חיידקים הביאה, בארה"ב, לירידה ניכרת בשימוש פומי בתכשירים אנטיביוטיים מקבוצת ה Macrolides בטיפול באקנה.

מתן טיפול אנטיביוטי על ידי רופא העור, כחלק מטיפול באקנה, עלול להיות בעל השפעה נרחבת ומעבר לאתר המטופל. טיפול אנטיביוטי עלול להשפיע על התפתחות עמידות לאנטיביוטיקה, לא רק של P. acne, אלא גם של חיידקים אחרים. במתן אנטיביוטיקה פומית – ניתן לצפות בהופעת חיידקים עמידים גם באזורי גוף אחרים, ואף בבני משפחת המטופל (כמו הופעת זני E. coli עמידים ל Tetracyclines , במעי של המטופלים באנטיביוטיקה לאקנה, ואף במעי של בני משפחת המטופל) (8).

מדיניות השימוש בתכשירים אנטיביוטיים פומיים ומקומיים הינה בעלת השפעה ישירה על שכיחות הופעת עמידות P. acne לטיפול אנטיביוטי, וכן עקב לחץ בררני (Selective Pressure), גם להופעת עמידות של חיידקים פתוגנים. לכן, יש חשיבות רבה בקביעת מדיניות טיפולית באקנה אשר תצמצם הופעת עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה (9). השימוש בטיפול אנטיביוטי פומי באקנה מומלץ במצב בינוני עד קשה, ולא כטיפול יחיד, אלא לשלבו עם טיפול מקומי ב Retinoids או Benzoyl Peroxideי(BPO).

השימוש ב BPO כטיפול באקנה מוכר מזה כ 100 שנים, וגם כיום מוגדר על ידי ה WHO כאחת התרופות החשובות לשמירה על הבריאות (10). BPO, גם כטיפול יחיד באקנה, הינו בעל פעילות בקטריצידית כנגד P. acne. שילוב של BPO עם טיפול אנטיביוטי מקומי מביא לירידה של 99% במספר החיידקים תוך שבוע טיפול (11). פעולת BPO אינה מביאה להתפתחות עמידות כנגד אנטיביוטיקה.

גם השימוש ב Retinoids מקומיים באקנה הינו שכיח, ומבוסס על יעילותם המוכחת בטיפול באקנה בשל פעילות המונעת היווצרות comedo , פעילות comedolytic ופעילות נוגדת דלקת (12, 13).

לאחרונה הוכחה היעילות של טיפול מקומי משולב Adapalene 0.1%+BPO 2.5% , שילוב זה הינו בעל פעילות משולבת: comedolytic, פעילות אנטיבקטריאלית ופעילות נוגדת דלקת, והינו בעל פרופיל בטיחות גבוה (14)
יש מקום להעדיף שימוש ב BPO כטיפול יחיד או כטיפול משולב עם Retinoid בטיפול באקנה, כדי להקטין שכיחות עמידות לחיידקים. יש עדיין מקום לטיפול אנטיביוטי מקומי או פומי באקנה אך במקרים אלה יש לשלב הטיפול האנטיביוטי עם Retinoids +/- BPO.

יש לחשוד בקיומה של עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה במידה וטיפול אנטיביוטי באקנה אינו מביא לכל שיפור לאחר 8-16 שבועות. במקרה זה יש לשקול מתן טיפול אנטיביוטי חליפי ולשלבו עם טיפול מקומי ב Retinoids +/- BPO. מעת שמושג שיפור במצבו של המטופל, יש להפסיק את הטיפול האנטיביוטי הפומי.

גישה לצמצום התפתחות זנים עמידים לאנטיביוטיקה באקנה:
• השתמש באנטיביוטיקה פומית רק באקנה בחומרה בינונית או קשה
• הימנע משימוש באנטיביוטיקה מקומית או פומית כטיפול יחיד באקנה או כטיפול אחזקה.
• הגבל משך שימוש באנטיביוטיקה באקנה, הערך יעילות טיפול לאחר 8-16 שבועות.
• השתמש במקביל בתכשיר מקומי המכיל BPO.
• המנע משימוש במקביל בתכשיר אנטיביוטי פומי ומקומי מבלי תוספת BPO.
• לאחר השגת שיפור, השתמש ב Retinoids +/- BPO כטיפול אחזקה.

אקנה הינה מחלה שכיחה ביותר באוכלוסייה, טיפול אנטיביוטי הינו נפוץ בחולים אלה, ולתקופות ארוכות. התפתחות עמידות חיידקים לטיפול אנטיביוטי הינה תופעה בלתי נמנעת תוך טיפול אנטיביוטי. עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה מהווה כיום סיכון בריאותי מרכזי, המחייבת שימוש מושכל בתכשירים אנטיביוטים בעת טיפול באקנה. טיפול מקומי בתכשיר משולב של רטינואיד עם BPO אושר לאחרונה לשימוש בישראל ומהווה חלופה יעילה ובטוחה לטיפול מקומי אנטיביוטי.

מקורות:

1) Leyden JJ. Antibiotic resistant acne. Cutis. 1976;17:593-6.
2) Espersen F. Resistance to antibiotics used in dermatological practice. Br J Dermatol. 1998;139 Suppl 53:4-8.
3) Ross JI1, Eady EA, Cove JH, et al. Clinical resistance to erythromycin and clindamycin in cutaneous propionibacteria isolated from acne patients is associated with mutations in 23S rRNA. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41:1162-5.
4) Ross JI1, Eady EA, Cove JH, et al. 16S rRNA mutation associated with tetracycline resistance in a gram-positive bacterium. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:1702-5.
5) Leyden JJ et al. Propionibacterium acnes resistance to antibiotics in acne patients. JAAD 1983;8:41-5.
6) Simonart T, Dramaix M. Treatment of acne with topical antibiotics: lessons from clinical studies. Br J Dermatol. 2005;153:395-403.
7) Leyden JJ1, Del Rosso JQ, Webster GF. Clinical considerations in the treatment of acne vulgaris and other inflammatory skin disorders: a status report. Dermatol Clin. 2009;27:1-15.
8) Adams SJ, Cunliffe WJ, Cooke EM. Long-term antibiotic therapy for acne vulgaris: effects on the bowel flora of patients and their relatives. J Invest Dermatol. 1985;85:35-7.
9) Thiboutot D, Gollnick H, Bettoli V, et al. New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne group. J Am Acad Dermatol. 2009;60(5 Suppl):S1-50.
10) WHO Model List of Essential Medicines. World Health Organization. October 2013. Retrieved 22 April 2014.
11) Kircik LH. The role of Benzoyl Peroxide in the new treatment paradigm for acne. J Drug Derm 2013;12(Suppl 6):s73-s76.
12) Cunliffe WJ, Poncet M, Loesche C et al. A comparison of the efficacy and tolerability of adapalene 0.1% gel versus tretinoin 0.025% gel in patients with acne vulgaris: a meta-analysis of five randomized trials. Br J Dermatol 1998; 139:48–56.
13) Thielitz A, Gollnick H. Topical retinoids in acne vulgaris: update on efficacy and safety. Am J Clin Dermatol. 2008;9:369-81.
14) Gollnick HP1, Draelos Z, Glenn MJ, et al. Adapalene-benzoyl peroxide, a unique fixed-dose combination topical gel for the treatment of acne vulgaris: a transatlantic, randomized, double-blind, controlled study in 1670 patients. Br J Dermatol. 2009uph;161:1180-9
נושאים קשורים:  מחקרים